Пътищата за възстановяване на ДНК и тяхното въздействие върху еволюцията на рака

Пътища за възстановяване на ДНК

Съществуват пътища за възстановяване на ДНК за коригиране на молекулярни увреждания, причинени от вътрешни и външни фактори. Всяко увреждане на тези пътища обаче може да доведе до създаване на тумори и специфични видове рак. Група учени от Китай са провели обширно разследване на връзката на пътищата за възстановяване на ДНК с еволюцията на рака. Техният преглед, публикуван в Cancer Biology & Medicine, също хвърля светлина върху потенциалните приложения на лечението на тези механизми.

Продължаващата борба на науката срещу рака постигна големи крачки, но раковите клетки не улесниха това. Сложността на раковите клетки и тяхната адаптивна еволюционна природа усложняват търсенето на ефективно лечение. Множество пътища за възстановяване на ДНК в здрави клетки обикновено работят за отстраняване на уврежданията на ДНК, причинени от източници в организма, като спонтанни ДНК мутации или отвън, като ултравиолетово лъчение.

Но какво се случва, когато тези пътища се повредят? Известно е, че недостатъците по тези пътища увеличават нестабилността на гените и това води до развитие на рак. Следователно, подробните знания за това как пътищата за възстановяване на ДНК участват в този процес са от решаващо значение за проследяване на прогресията на тумора, разбиране на появата на лекарствена резистентност и разработване на ефективни терапевтични интервенции.

Принос на китайските учени

За тази цел група учени от Китай проучиха пет критични пътя за възстановяване на ДНК и тяхното въздействие върху еволюцията на рака, като прегледаха констатациите от последните публикувани изследвания.
“Различните видове увреждания на ДНК имат съответни начини за поправяне, за да ги отстранят ефективно. Така че не е изненадващо, че особено дефектните пътища за възстановяване на ДНК са свързани със специфични видове рак. “- Д-р Jiadong Wang, член на проучването, Пекински университет, здравен научен център

Те първо разгледаха системата за възстановяване на несъответствието, която елиминира спонтанните мутации, за да осигури точна репликация на ДНК. Установено е, че дефицит в тази система причинява микросателитна нестабилност (MSI), при което нуклеотидите, градивните компоненти на ДНК, са или по-дълги, или по-къси в ключови гени в сравнение с нормалния размер и продължават да се възпроизвеждат извън техните граници. MSI е клинично свързан с 10-15% от колоректалния, яйчниковия, ендометриалния и стомашния рак.

Възстановяване на нуклеотидната ексцизия (NER)

Следващият в техния контролен списък беше пътят за възстановяване на нуклеотидната ексцизия (NER), който разпознава и възстановява широк спектър от структурно несвързани ДНК лезии, причинени от структурни увреждания на ДНК. Освен че увеличава риска от рак на пикочния мехур и гърдата, дефицитът на NER може да причини синдром на Cockayne и ксеродерма пигментозум, генетично заболяване, предизвикано от ултравиолетова светлина, което причинява много видове рак на кожата.

Ексцизия (BER)

Основният път за възстановяване на ексцизията (BER), от друга страна, възстановява ДНК „базови лезии“, които инхибират растежа на клетките. Тези лезии са причинени от спонтанно разпадане на ДНК и външни фактори като радиация и лечение с цитостатици. Компонентите на BER пътя и техният дефицит са свързани с висок риск от рак на белия дроб, панкреаса и гърдата.

Двуверижните разкъсвания (DSB)

Двуверижните разкъсвания (DSB), причинени от репликация на ДНК или йонизиращо лъчение, могат да доведат до точкови мутации, хромозомни пренареждания и клетъчна смърт. Съществуват два пътя за възстановяване на DSB – хомоложна рекомбинация (HR) и нехомологично свързване в края. Инактивирането на гените за възстановяване на DSB е тясно свързано с рака и голяма част от наследствените ракови заболявания на гърдата, яйчниците и простатата са причинени от мутации BRCA1 и BRCA2 – които са ключови играчи в човешкия път.

Поправяне на междуредови връзки (ICL)

И накрая, учените обсъдиха пътя за поправяне на междуредови връзки (ICL). ICL, образувани от алдехиди и химиотерапевтични лекарства в тялото, блокират основни клетъчни процеси като репликация и транскрипция. Те се ремонтират по пътя на анемията на Фанкони (FA); дефект по този път води до геномна нестабилност, отказ на костен мозък и повишен риск от рак на гърдата и яйчниците.

Прегледът комбинира всички тези констатации, предварително разпръснати в различни научни трудове, и ги отвежда напред, за да обсъди клинични интервенции, които биха могли да се справят с такива увреждания на пътя. Предложени са много потенциални решения, вариращи от употребата на модифициращи хроматин агенти до комбинираното прилагане на химиотерапия / лъчетерапия с блокадна терапия с имунни контролни точки.

Д-р Нинг Джанг, друг член на екипа, е оптимист, че знанието за повече пътища за възстановяване на ДНК може да бъде един от неуловимите ключове за лечение на рак.

По-конкретно, връзката между пътищата за възстановяване на ДНК aеволюцията на рака трябва да бъде изследвана, защото видяхме колко тясно са свързани двете. “

Ракът се е запазил толкова дълго поради своите устойчиви стратегии за живот, въпреки най-добрите усилия на медицината. Може би този внимателен поглед върху ролята на пътищата за възстановяване на ДНК ще ни въоръжи с друго ценно оръжие в борбата срещу рака.

Източник:
Биология и медицина на рака

Справка за списанието:
Zhou, J., et al. (2020) Развиващи се прозрения: как пътищата за възстановяване на ДНК влияят върху развитието на рака. Биология и медицина на рака. doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0177.

Източник:
https://www.news-medical.net/news/20210217/Scientists-examine-DNA-repair-pathways-and-their-impact-on-cancer-evolution.aspx